MIOFlow 2.0：从快照数据里推断细胞怎么走过来的
MIOFlow 2.0：从快照数据里推断细胞怎么走过来的
单细胞转录组测序有一个根本性的限制：它是破坏性的。
你把细胞裂解，提取 RNA，测序。这个细胞就没了。你没办法追踪同一个细胞在不同时间点的状态变化。你能做的，是在某个时刻把一批细胞全部测完，得到一张”快照”——这批细胞在这个时刻各自长什么样。
这张快照里有很多信息，但缺少一个维度：时间。
细胞轨迹推断（trajectory inference）这个方向就是为了解决这个问题。核心假设是：一批细胞里，不同的细胞处于分化过程的不同阶段。有的刚开始分化，有的已经分化到一半，有的已经到了终态。如果你把这些细胞按照基因表达的相似性排列，就能大致还原出分化的路径。
Monocle 是这个方向最早的工具之一，用的是主成分分析加最小生成树，把细胞排成一条轨迹。后来的 PAGA、Slingshot 等方法在这个基础上做了各种改进，但基本思路类似：在高维基因表达空间里，找一条或几条路径，把细胞串起来。
这类方法有一个共同的问题：它们假设细胞的转变是确定性的。给定一个起始状态，细胞会沿着一条固定的路径走到终态。但真实的生物过程不是这样的。
细胞命运决定本质上是随机的。
同一个干细胞，在完全相同的培养条件下，有的会分化成神经元，有的会分化成胶质细胞。这不是因为实验条件控制不好，而是因为基因表达本身就有随机性——转录因子的结合、RNA 聚合酶的启动，这些分子事件都是随机的。在细胞命运决定的关键节点，这种随机性会被放大，导致不同的细胞走向不同的终态。
另外，细胞在分化过程中会增殖和死亡。某些状态的细胞增殖快，某些状态的细胞容易凋亡。这意味着你在快照里看到的细胞数量分布，不只反映了分化进度，还反映了增殖和死亡的动态。确定性方法没有办法把这两件事分开。
还有一个问题是空间。细胞不是在真空里分化的，它所处的微环境——周围的细胞、细胞外基质、信号分子的浓度梯度——都会影响它的命运。空间转录组技术可以保留细胞的位置信息，但现有的轨迹推断方法大多只能处理单细胞数据，没办法利用空间信息。
MIOFlow 2.0 想解决的就是这三个问题：随机性、增殖/死亡动态、空间信息。
方法的名字来自 Manifold Interpolating Optimal-Transport Flow，核心是最优传输理论（optimal transport）。
最优传输是一个数学框架，最初用来解决”怎么以最小代价把一堆货物从一批仓库运到一批目的地”的问题。在细胞生物学里，它被用来描述细胞状态分布的转变：给定 t 时刻的细胞状态分布和 t+1 时刻的细胞状态分布，最优传输可以找到一个”最经济”的映射，把 t 时刻的细胞分配到 t+1 时刻的细胞。
Waddington-OT 是这个方向的早期工作，用最优传输来推断细胞轨迹。但它有两个限制：第一，它只能处理有时间标签的数据（你需要知道哪些细胞是 t=0 测的，哪些是 t=1 测的）；第二，它没有建模空间信息。
MIOFlow 2.0 在这个基础上做了两个关键扩展。
第一，它把最优传输和流形学习结合起来。细胞的基因表达数据是高维的（几千个基因），但真实的生物学变化发生在一个低维的流形上。MIOFlow 2.0 先把数据映射到这个流形上，然后在流形上做最优传输。这样做的好处是：流形上的距离更能反映真实的生物学距离，而不是高维空间里的欧氏距离。
第二，它把随机微分方程（stochastic differential equation，SDE）引入了轨迹推断。SDE 是描述随机过程的数学工具——它不给出一条确定的路径，而是给出一个路径的概率分布。MIOFlow 2.0 用 SDE 来建模细胞状态的转变，这样就可以显式地捕捉细胞命运决定的随机性。
对于空间转录组数据，MIOFlow 2.0 把细胞的空间坐标作为额外的约束加入最优传输的目标函数。这意味着在推断轨迹时，空间上相邻的细胞会被优先考虑为”可能的前驱-后继关系”。
这个框架的实际意义在于：你不需要做时间序列实验，也能得到带随机性的细胞轨迹。
时间序列单细胞实验的成本很高。你需要在多个时间点分别取样、分别测序，而且每个时间点的样本之间没有直接的对应关系（因为测序是破坏性的）。MIOFlow 2.0 可以从单个时间点的快照数据里推断出轨迹，或者从少量时间点的数据里得到更准确的结果。
对于空间转录组数据，这个方法可以回答一个之前很难回答的问题：在组织的不同区域，细胞的分化轨迹是否不同？某个区域的微环境是否会影响细胞的命运决定？
MIOFlow 2.0 和 Lingshu-Cell（arXiv:2603.25240）解决的是细胞动力学的两个不同方向。
Lingshu-Cell 是生成式的：给定一个扰动，预测细胞会变成什么状态。它回答的是”如果我改变某个条件，细胞会怎么变”。
MIOFlow 2.0 是推断式的：从观测到的数据，反推细胞经历了什么样的转变过程。它回答的是”在没有干预的情况下，细胞是怎么走过来的”。
两者的输入输出不同，但都在试图理解细胞状态转变的规律。
参考文献
- MIOFlow 2.0: A unified framework for inferring cellular stochastic dynamics from single cell and spatial transcriptomics data. Xingzhi Sun, João Felipe Rocha, Brett Phelan, Dhananjay Bhaskar, Guillaume Huguet, Yanlei Zhang, D. S. Magruder, Alexander Tong, Ke Xu, Oluwadamilola Fasina, Mark Gerstein, Guy Wolf, Natalia Ivanova, Christine L. Chaffer, Smita Krishnaswamy. 2026-03-23. https://arxiv.org/search/?searchtype=all&query=MIOFlow+2.0+cellular+stochastic+dynamics
- Waddington-OT: Optimal transport analysis of single-cell gene expression identifies developmental trajectories. Schiebinger et al. Cell, 2019.
- Lingshu-Cell: A generative cellular world model for transcriptome modeling toward virtual cells. arXiv:2603.25240. https://arxiv.org/abs/2603.25240