生信研究里听起来像愚人节玩笑，但其实是真的一些事

每年愚人节都会看到很多假新闻。AI 通过了医学考试、室温超导成功了、某公司宣布实现了核聚变发电——这些一看就知道是开玩笑的。

但生物学这个领域有个特点：有时候真实的研究比玩笑还离谱。读这类论文的时候经常需要确认一下：这是正经发表的吗？

以下八个都是。

一、用语言模型预测蛋白质会怎么进化

先从一个听起来最像开玩笑的讲起。

有人训练了一个语言模型——就是那种读海量蛋白质序列、学会预测下一个氨基酸的模型——然后用它来指导抗体的定向进化。

具体做法是：给模型看一个抗体序列，问它”如果这个抗体要提高对目标抗原的亲和力，自然界可能会怎么突变它”。模型不需要知道任何关于抗原的结构信息，也不需要知道什么是”亲和力”。它只知道：在自然界见过的所有蛋白质里，什么样的突变是合理的、可能存在的。

用这个方法，做了七个人源抗体的亲和力成熟。每个抗体只测了不到 20 个突变变体，筛了两轮。四个临床上已经比较成熟的抗体，亲和力提高了最多 7 倍。还有三个还没成熟的抗体，亲和力提高了最多 160 倍。

这个数字听起来不真实。160 倍的提升，通常需要做很多轮耗时的实验室筛选才能达到。

为什么这个思路能 work。语言模型在训练时见过数百万条天然蛋白质序列，它学到的不只是表层的统计规律，而是更深层的进化约束：什么样的突变在自然界里会出现，什么样的突变会让蛋白质失去折叠能力，什么样的位置可以随便变、什么样的位置高度保守。

定向进化的本质，就是找到符合这些约束的、能提高亲和力的突变。两者是同一件事。

论文 2024 年 2 月发表在 Nature Biotechnology。

二、所有数据都可以存进细菌的DNA

2012 年，George Church 的实验室在 Science 上发了一篇论文，标题是”下一代数字信息存储：DNA”。

他们把一本 5.27 兆比特的书编码成了 DNA 序列，用微阵列合成出来，然后测序读出来，错误率极低。

这件事的背景是这样的：DNA 是已知信息密度最高的介质之一。一克 DNA 理论上可以存储约 2×10^21 比特数据，比目前最好的硬盘高出好几个数量级。而且 DNA 非常稳定，不需要持续供电，常温保存几百年甚至上千年不会丢失。

Church 的方法是把数字文件转成二进制，再映射到 A、T、C、G 四种碱基上。为了避免连续相同的碱基导致合成问题，还加入了一些填充序列。读取的时候用测序仪，解析碱基序列，还原回二进制，再解码成原始文件。

2012 年这个工作只是开始。后续有团队把《哈利波特》编码进大肠杆菌，有项目把 GIF 动画存进细菌，甚至有研究把一个计算机程序和它的运行指令一起存进细菌，然后从里面把数据读出来、在另一台计算机上运行那个程序。

如果这听起来像科幻小说——那是正常的。但它是真实发表在学术期刊上的科幻小说。

三、衰老细胞移植进年轻小鼠，小鼠就开始变老

衰老细胞（senescent cells）是那些停止分裂但没有死亡的细胞。它们会在老化组织里积累，分泌出一系列促炎因子，被认为是驱动衰老和相关疾病的重要因素之一。

这个研究做了什么。

第一步，研究者从一只年老的小鼠体内提取衰老细胞，移植到一只年轻小鼠体内。移植的数量很少——只有几十万个细胞。

第二步，测量年轻小鼠的身体功能变化。结果发现：最大步行速度下降、握力下降、在跑步机上坚持的时间缩短、日常活动量下降。年轻小鼠提前出现了老年小鼠的身体机能衰退。

第三步，研究者用一种叫”senolytics”的药物组合（达沙替尼加槲皮素）来清除这些衰老细胞。结果是：接受了衰老细胞移植的年轻小鼠，在用药后身体机能恢复到接近正常水平，而且用药后的生存期比对照组延长了 36%，死亡风险降低了 65%。

这篇论文 2018 年 8 月发表在 Nature Medicine。它证明了两件事：第一，衰老细胞本身就足以驱动身体机能衰退，即使在年轻小鼠体内也是如此；第二，消除衰老细胞可以改善老年小鼠的健康状态和寿命。

四、线粒体在肿瘤细胞里会围着油滴围成一圈

这是 2023 年发表在 Nature 上的一项研究，关于线粒体在肿瘤细胞里的空间组织。

线粒体是细胞的能量工厂，通常被认为是散落在细胞质里的独立器官。但这项研究用了 PET 成像、呼吸测量、三维电子显微镜等技术，发现线粒体在活体肿瘤里形成了高度组织化的网络，而且这些网络的组织方式与肿瘤细胞的代谢模式密切相关。

具体来说，在氧化磷酸化活性高的肿瘤细胞里，线粒体会围绕脂滴（lipid droplets）形成一个专门的区室——线粒体包围着脂滴，像一圈线圈。这是以前没有见过的空间组织形式。

而在氧化磷酸化活性低的肿瘤细胞里，线粒体趋向于分布在细胞核周围，与高活性细胞的模式完全不同。

这个发现的生物学意义是：线粒体的空间位置不是随机的，它与细胞的代谢状态直接相关。肿瘤微环境中的营养供应、氧气浓度等条件，可能通过影响线粒体的空间组织，进而影响细胞的代谢偏好。

对于普通读者来说，这件事最让人意外的地方在于：我们以为线粒体是什么样子早就研究清楚了，结果在 2023 年还能发现它的一种全新的空间组织形式，而且是在肿瘤研究这个已经被研究了几十年的领域里。

五、肿瘤细胞里存在染色体外的DNA，而且它们的行为像独立的染色体

这是 2018 年发表在 Nature Genetics 上的一项研究，关于胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的基因组进化。

之前有研究发现在某些肿瘤里，致癌基因可以存在于染色体外的 DNA 片段上，被称为 ecDNA（extrachromosomal DNA）。这些 ecDNA 没有着丝粒，在细胞分裂时随机分配给子代细胞——这意味着某些子细胞可能获得很多份 ecDNA（高致癌能力），另一些子细胞可能一份都没有（低致癌能力）。

这篇论文做了什么。它从 13 个胶质母细胞瘤患者身上取肿瘤样本，建立类器官模型和异种移植模型，然后用全基因组测序追踪 ecDNA 在这些模型里的遗传模式。

结果很有意思。ecDNA 和染色体上的基因在细胞培养和异种移植过程中表现出不一致的遗传规律。具体来说，ecDNA 在细胞分裂时的分配是”不公平”的——子细胞获得的 ecDNA 数量是随机的，与母细胞无关。这导致肿瘤内部出现了巨大的基因组异质性，不同细胞的致癌能力差异极大。

更关键的是，研究者发现 ecDNA 能在没有染色体 DNA 改变的情况下，独立推动肿瘤的快速进化。这意味着肿瘤可以通过增加或减少 ecDNA 的拷贝数来快速适应药物压力，而不需要等待染色体突变。

这个发现对理解肿瘤耐药有重要意义。传统观点认为肿瘤进化依赖染色体 DNA 的突变积累；但 ecDNA 的存在意味着肿瘤还有另一条更快速的进化路径。

六、从血液里的DNA片段可以判断肿瘤长在哪里

这个研究的题目听起来也像开玩笑：我们抽一管血，里面有肿瘤细胞释放出来的 DNA 片段，能不能用这些片段判断肿瘤长在哪个器官？

实际操作比听起来更难。血液里的细胞游离 DNA（cfDNA）高度碎片化，而且来自全身各种组织的细胞。肿瘤释放的 cfDNA 只占其中一小部分，而且肿瘤组织和正常组织的 DNA 序列差异极小——通常只是甲基化修饰的不同。

研究者的做法是这样的。

首先，他们定义了一种叫”甲基化单倍型区块”（methylation haplotype block）的结构。相邻的 CpG 位点在生物学上往往会一起被甲基化或去甲基化，形成稳定的区块。每个区块内的甲基化状态可以作为这个区块的”指纹”。

然后，他们发现不同组织的细胞在某些区块上的甲基化状态是不同的——肝脏细胞的甲基化指纹和肺细胞不同，肿瘤细胞的甲基化指纹和正常细胞也不同。

最后，他们用 59 位肺癌和结直肠癌患者的血液样本验证：通过对 cfDNA 甲基化单倍型的分析，可以估算血液中肿瘤 DNA 所占的比例，而且可以判断肿瘤来自哪个器官。

这个工作 2017 年 4 月发表在 Nature Genetics。它是液体活检（liquid biopsy）领域的一个重要进展——用一管血判断有没有肿瘤、肿瘤在哪里、有多少。

七、TRIP13这个蛋白决定细胞选择哪种DNA修复方式

DNA 双链断裂是细胞最危险的损伤之一。细胞有两种主要的方式来修复这种损伤：同源重组修复（HDR）和非同源末端连接（NHEJ）。

BRCA1/2 基因缺陷的癌细胞无法执行同源重组修复，所以对 PARP 抑制剂（PARPi）非常敏感——这是这类药物的原理。但如果在 BRCA1 缺陷的细胞里同时再敲除某些促进 NHEJ 的基因，癌细胞就会恢复同源重组能力，对 PARPi 产生耐药。

这篇论文发现了这背后的调控机制。

研究者发现了一个叫 TRIP13 的 ATP 酶，它能通过改变 REV7 蛋白的构象来调控细胞选择哪种 DNA 修复方式。REV7 有两种构象：一种是”关闭”状态（促进 NHEJ），另一种是”开放”状态（促进同源重组）。TRIP13 的作用是把 REV7 从”关闭”状态转成”开放”状态，从而促进同源重组、抑制 NHEJ。

更重要的是，研究者发现很多 BRCA1 缺陷的肿瘤里 TRIP13 是过表达的。这意味着这些肿瘤通过提高 TRIP13 的水平，来绕开 BRCA1 缺陷带来的 DNA 修复障碍，从而对 PARPi 产生耐药。

这个发现 2020 年 1 月发表在 Nature Cell Biology。它不只是阐明了一个分子机制——它直接指向了一个新的治疗靶点：如果能抑制 TRIP13 的活性，就可能让 BRCA1 缺陷的肿瘤重新对 PARPi 敏感。

八、水牛基因组的连续性超越了人类基因组

最后一个故事换个口味，讲一个听起来不那么震撼、但细想很有意思的研究。

2019 年发表在 Nature Communications 上的一篇论文，报道了水牛基因组的染色体级别组装结果。这篇文章里有句话让做基因组学的人议论了一阵：新组装的水牛基因组在序列连续性上超越了人类基因组和山羊基因组。

这怎么可能？人类基因组可是花了十几年、几十亿美元才完成的。

答案是技术进步。当年的的人类参考基因组是分步组装的：先用一个版本的测序技术搭框架，后来用更新的技术填充缺口，但老的框架里的错误和gap很难消除。而现在用 PacBio Sequel 长读长测序加上 Hi-C 技术，可以一步到位组装出高质量的基因组。

水牛基因组的 contig N50 比之前基于短读长测序的水牛基因组提升了超过一千倍，仅有 383 个 gap。这个质量在当时的哺乳动物基因组里是最好的。

对于专门做基因组组装的人来说，这件事的启示是：组装质量和方法论的关系比和物种本身的关系更大。一种技术先进的方法用在任何一个物种上，都可能超越之前花了很多年、用老方法组装的物种参考基因组。

生物学的研究常常就是这样。表面上看起来是开玩笑的方向——用语言模型预测进化、用细菌存电影、清除几个细胞就能延长寿命、血液里的 DNA 碎片能告诉你肿瘤在哪——其实每一个都是认真的学术研究，发表在顶级期刊上，而且每一个都深刻地改变了对生命过程的理解。

现实永远比虚构更离谱，这句话在生物学里反复应验。

参考文献