一个 AI 同时学会了”造蛋白质”和”骗蛋白质”——蛋白质结合物设计的新范式

在前面三篇文章中，我们分别讨论了 GAN 和扩散模型在生物分子设计中的概况、蛋白质结构预测从静态到动态的转变，以及它们与前面 Transformer、CNN、RNN 三个批次的关系。

今天这篇文章聚焦一个具体的代表工作：如何用生成式模型设计能与目标蛋白质结合的新蛋白质。

这是一个有直接药物设计价值的任务——很多药物的作用机制就是”一个蛋白质分子与另一个蛋白质分子结合，阻断或激活它的功能”。

蛋白质结合物设计：两种路线的对峙

在蛋白质结合物（binder）设计领域，过去存在两种截然不同的技术路线：

第一种是生成式方法。 用扩散模型或 Flow Matching，学习”什么样的蛋白质结构是合理的”，然后直接从噪声中生成新的蛋白质骨架。这类方法的优点是能产生结构多样化的候选分子，缺点是生成的分子不一定能与特定靶点有效结合。

第二种是”幻觉”方法（hallucination）。 不从零生成，而是用 AlphaFold2 这样的结构预测模型作为”评分器”，通过优化序列让预测出的结合结构越来越好。这类方法的优点是与靶点的结合效果有保障，缺点是搜索效率低、容易陷入局部最优。

过去这两条路线是分开走的——你选一个框架，要么做生成式，要么做优化。

Proteina-Complexa 试图打破这个二分法。

2026 年 3 月，来自 NVIDIA、牛津大学、Mila（蒙特利尔人工智能研究所）和首尔大学的联合团队发表了 Proteina-Complexa，在 ICLR 2026 上获得了 Oral Presentation（口头报告，仅约 1-2% 的论文获此待遇）。

这个工作的核心想法是：为什么不能同时用两种方法？

具体来说，Proteina-Complexa 做了三件事：

第一，构建了一个大规模预训练数据集 Teddymer。 他们利用计算预测的蛋白质单体结构之间的”域-域相互作用”，合成了大量 binder-target 对。这些不是实验测定的结构，而是计算预测的——但数量巨大，足以支撑预训练。

第二，训练了一个基于 Flow Matching 的生成式基础模型。 这个模型学习了”蛋白质结合物一般长什么样”的先验知识。

第三，最关键的一步：在推理阶段进行优化。 不是在训练时学一个固定的生成器，而是在每次生成时，用结构预测模型作为”评委”，实时调整生成方向。这就像一个雕塑家（生成模型）先大致雕出一个形状，然后请一个鉴定专家（预测模型）点评，再根据反馈精修。

这种”生成式先验 + 推理时优化”的组合，统一了之前两条路线的优势。

在标准的计算 binder design benchmark 上，Proteina-Complexa 的表现明显超过了之前的方法：

相比纯生成式方法，in-silico 成功率显著提高——生成的候选分子中有更高比例能与靶点形成合理的结合界面
相比纯幻觉方法，在相同计算预算下效果大幅领先——推理时优化策略使得搜索效率远高于传统的序列优化
还展示了几个延伸应用：界面氢键优化（让结合更紧密）、折叠类别引导的结合物生成（指定你想要的蛋白质折叠类型）、小分子靶点结合和酶设计

一个值得注意的细节是：这个模型还被扩展到了小分子靶点（不只是蛋白质靶点）和酶设计任务上，表明它的通用性超出了最初的设计目标。

如果你读了本批次的开篇文章，你可能还记得 CAGenMol 和 EvoFlows 这两个工作。它们都属于”生成式分子设计”的大方向，但各有侧重：

CAGenMol（Li 等） 专注于”目标导向的小分子生成”——给定靶点和多个约束条件（结合亲和力、安全性、可合成性），生成满足所有条件的小分子药物。它的创新是条件感知的扩散语言模型。

EvoFlows（Deutschmann 等） 专注于”在已有蛋白质上做有意义的修改”——不是从零生成，而是在进化产生的蛋白质基础上做改进。它用 Flow Matching 建模蛋白质编辑过程。

Proteina-Complexa 则专注于”蛋白质-蛋白质结合物设计”——生成能与特定蛋白质靶点结合的全新蛋白质。它的创新是统一生成式和优化式方法。

三者的共同点是都用了生成式模型（扩散或 Flow Matching），但应用对象和策略不同。这恰好说明了一个趋势：生成式模型在生物设计中不是一种万能方法，而是一个需要针对具体任务定制的工具箱。

第一，训练数据是计算预测的，不是实验测定的。 Teddymer 数据集来自计算预测的蛋白质结构之间的相互作用，而不是真实的实验结构。这意味着模型学到的”先验知识”可能包含计算误差。在训练数据覆盖不足的蛋白质家族上，生成质量可能会下降。

第二，in-silico 成功不等于 wet lab 成功。 计算 benchmark 上的”成功”是指生成的蛋白质在结构预测模型看来结合合理。但真实的结合效果——亲和力、特异性、稳定性——需要实验验证。目前论文中展示的湿实验验证有限。

第三，推理时优化的计算成本不低。 每次生成都需要调用结构预测模型做评估，这比单纯跑一次生成模型要慢得多。虽然论文说在”相同计算预算”下优于幻觉方法，但绝对成本仍然显著。

第四，蛋白质-蛋白质结合是一个高度复杂的问题。 两个蛋白质之间的结合不仅取决于形状互补，还涉及电荷分布、疏水性、动力学灵活性等因素。目前的模型主要建模了结构层面的互补性，对其他因素的建模还不够。

如果你在做蛋白质工程或抗体药物设计： Proteina-Complexa 代表了一种新的设计范式——“先生成再优化”比”要么生成要么优化”可能更有效。但选择工具时要看你的具体需求：你需要从头生成全新的结合物，还是在已有抗体上做改进？你的靶点有没有足够的结构数据？

如果你在跟踪 AI 技术趋势： “生成式先验 + 推理时优化”的组合模式正在成为 AI 领域的一个通用模式。不仅在蛋白质设计中，在代码生成、数学推理等领域也出现了类似的思路——先让模型生成一个粗略的方案，再用另一个模型（或同一个模型的不同模式）来精修。

如果你是这个系列的读者： 从 GAN 到扩散模型，从纯生成到”生成 + 优化”，生成式生物分子设计正在变得越来越精细。下一篇文章会讨论一个不太乐观的话题——大语言模型在药物发现中到底行不行。

参考文献

Didi, K., Zhang, Z., Zhou, G. et al. (2026). Scaling Atomistic Protein Binder Design with Generative Pretraining and Test-Time Compute. arXiv preprint. ICLR 2026 Oral Presentation.
Li, Y. et al. (2026). CAGenMol: Condition-Aware Diffusion Language Model for Goal-Directed Molecular Generation. arXiv preprint.
Deutschmann, N. et al. (2026). EvoFlows: Evolutionary Edit-Based Flow-Matching for Protein Engineering. arXiv preprint.